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生物学家发现保护线粒体的途径

发布时间:2018-05-14    点击量:4

麻省理工学院的生物学家发现了第一种细胞反应,当它们的蛋白质输入出错时,它们将帮助线粒体。图片由研究人员和Ella Maru Studio提供。

em麻省理工学院科学家发现了一种途径,可监控蛋白质进入线粒体并在过程出错时引发细胞反应。 / em

如果大多数人从基础生物学中保留一个事实,那就是线粒体是细胞的强大动力。因此,他们分解分子并制造新分子以产生生命所必需的燃料。但线粒体依赖蛋白质流来维持这种能量生产。几乎所有的蛋白质都是在周围的凝胶样细胞质中制造的,必须导入线粒体才能保持电厂运行。

麻省理工学院的一位生物学家发现,当线粒体表面的蛋白质堵塞阻碍了正确的进口时发生了什么。他们描述了线粒体如何与细胞的其他部分进行沟通来表明问题,以及细胞如何响应以保护线粒体。这种新发现的分子途径,称为mitoCPR,可以检测输入事故并在这种压力中保持线粒体功能。

麻省理工学院生物学系Kathleen和Curtis大理石癌症研究教授Angelika Amon说:“这是第一个监测线粒体蛋白质输入的机制,并在他们无法得到所需的蛋白质时帮助线粒体。”也是麻省理工学院科赫综合癌症研究所的成员,霍华德休斯医学研究所研究员,该研究的资深作者。 “之前已经确定了对线粒体应激的反应,但是这个反应特别针对线粒体表面,清除粘附在毛孔中的错误折叠的蛋白质。”

希蒙·魏德伯格是阿蒙实验室的博士后,是该研究的主要作者,该研究于4月13日出版于科学期刊。

助力动力厂

很久以前,线粒体可能开始作为独立实体,然后被宿主细胞吞没。他们最终放弃了控制,并将其大部分重要基因转移到了不同​​的细胞器,细胞核,细胞的其余部分遗传蓝图被存储在那里。来自这些基因的蛋白质产物最终在细胞核外的细胞质中产生,然后被引导至线粒体。这些“前体”蛋白含有特殊的分子邮政编码,引导它们通过线粒体表面的通道到达各自的家庭。

蛋白质必须展开并精细地穿过狭窄的通道才能进入线粒体。这造成了不稳定的情况;如果需求太高,或者蛋白质在不应该折叠的时候折叠起来,则形成一个无法通过的瓶颈。这可以简单地发生在线粒体扩张以使自己更多的时候,或者像耳聋 - 肌张力障碍综合征和亨廷顿舞蹈病那样的疾病中发生。

“我们发现的机器似乎驱逐坐在线粒体表面的蛋白质,并将它们降解,”Amon说。 “另一种可能性是,这种mitoCPR途径可能实际上展现了这些蛋白质,并且这样做给了他们第二次穿过膜的机会。”

最近在酵母中鉴定了两种其他途径,其也对累积的线粒体蛋白质作出响应。然而,它们都只是清除线粒体周围细胞质中的蛋白质,而不是去除线粒体本身的蛋白质。

Weidberg说:“我们知道线粒体压力的各种反应,但没有人描述过特别保护线粒体的蛋白质输入缺陷的反应,这正是mitoCPR所做的。” “我们想知道细胞如何对这些问题作出反应,所以我们着手超载进口机器,导致许多蛋白质同时冲入线粒体并阻塞毛孔,引发细胞反应。”

哈佛大学分子和细胞生物学教授弗拉德丹尼克说:“什么使我们的细胞绝对依赖线粒体是细胞生物学中那些数百万美元的问题之一。 “这项研究揭示了这个问题的一个有趣的反面:当你使线粒体生命变得人为地艰难时,他们是否被编程为说'帮助我们',以便宿主细胞来拯救他们?这些工作在人类发展和疾病方面可能产生的影响可能非常大。“

通向理解的途径

大约二十年前,研究人员开始注意到,捍卫细胞抵抗药物和其他外来物质所需的基因(称为多药耐药性(multidrug resistance,MDR)反应)也在酵母线粒体突变体中表达,原因不明。这表明负责与DNA结合并启动MDR反应的蛋白质必须具有双重目的,有时也会引发第二种分开的途径。但究竟这与线粒体相关的第二条途径仍然是一个谜。

Weidberg说:“二十年前,科学家们认识到mitoCPR是一种抵御线粒体功能障碍的机制。 “今天我们终于给它定名了,并给出了它的名字,并确定了它的确切功能:帮助线粒体蛋白质输入。”

随着进口过程减慢,Amon和Weidberg确定启动mitoCPR的蛋白质 - 转录因子Pdr3-与细胞核内的DNA结合,诱导被称为CIS1的基因的表达。由此产生的Cis1蛋白与线粒体表面的通道结合,并募集另一种蛋白AAA +腺苷三磷酸酶Msp1,帮助清除线粒体表面未导入的蛋白并介导其降解。尽管MDR反应途径不同于mitoCPR,但都依赖于Pdr3激活。实际上,mitoCPR需要它。

“两条路是否相互影响是一个非常有趣的问题,”阿蒙说。 “线粒体生成大量的生物合成分子,通过混入蛋白质输入来阻断该功能可能导致中间代谢物的积累。这些对细胞有毒,所以你可以想象激活MDR反应可能会排出有害的中间体。“

关于激活Pdr3启动mitoCPR的问题目前尚不清楚,但魏德伯格有一些与毒性代谢物中间产物形成的信号有关的想法。尽管有证据表明线粒体确实与除酵母以外的其他真核生物的细胞核相互作用,但还有待确定是否存在类似途径的更复杂的生物体。

“这只是一个经典的研究,”阿蒙说。 “没有复杂的高通量方法,只有传统的,简单的分子生物学和细胞生物学检测以及一些显微镜。这几乎就像你在20世纪80年代看到的东西。但这只是表明 - 直到今天 - 这是多少发现。“

该研究由国立卫生研究院和国立癌症研究所的科赫研究所支持(核心)资助。阿蒙还是霍华德休斯医学研究所和格伦生物医学研究基金会的调查员。魏德伯格得到了Jane Coffin Childs纪念基金,欧洲分子生物学组织长期奖学金和以色列国家科学促进女性博士后计划的支持。

出版物:Hilla Weidberg和Angelika Amon,“MitoCPR-A监测途径,保护线粒体以响应蛋白质输入压力”Science,2018年4月13日:Vol。 360,Issue 6385,eaan4146; DOI:10.1126 / science.aan4146

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